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Chapitre 3 Notre apport et celui du consortium Cerise

I.Historique des travaux dans le consortium Cerise


Nous présenterons dans cette partie le consortium dans lequel nous avons travaillé et les expériences qui y ont été mené avant ou parallèlement à notre travail.

A.Présentation du programme de recherche du consortium Cerise


Notre travail s’inscrit dans le programme du Consortium d'Etude des Réseaux d'Interactions des Systèmes Eucaryotes (Cerise). Nous allons en présenter le schéma général avant de voir plus en détail certains résultats obtenus dont nous avons besoin pour définir le cadre de notre travail.

Cerise a pour but l’étude des interactions génétiques et moléculaires. Il fait partie du programme génome du CNRS. Cinq équipes de recherche venant de disciplines différentes y prennent part. La plupart de ces équipes font partie du CNRS et travaillent sur des thématiques de génétique. Deux laboratoires font exception car leurs thèmes de recherche ne sont pas traités au CNRS. Il s’agit de l’INRIA Rhône-Alpes 22, spécialisé en intelligence artificielle, et du CRRM qui est spécialisé en science de l’information et dont je fais partie. La compagnie Xerox a participé aux opérations en collaborant avec l’INRIA Rhône-Alpes.

La direction du consortium est assurée par Bernard Jacq qui est chargé de recherche au LGPD 23.

Pour mener son étude sur les interactions génétiques et moléculaires, le consortium s’est donné trois axes de travail :

  • Saisie d’informations sur les interactions génétiques et moléculaires

  • Représentation de ces informations à partir de base de connaissance par objet

  • Exploitation de ces informations : analyse, comparaison et simulation de fonctionnement.

Voyons maintenant brièvement chacun de ces axes de recherche.
1.La saisie des informations sur les interactions génétiques et moléculaires

Cette tâche, à laquelle nous avons participé, vise à mettre à disposition du consortium et plus spécialement de la communauté des chercheurs en génétique, un nombre important d’informations tirées d’articles scientifiques sur les interactions génétiques et moléculaires. Deux techniques différentes ont été utilisées.

La première, mise en œuvre avec l’aide du CRRM est basée sur l’utilisation des statistiques textuelles. Ce travail a été initié en 1996 lors du DEA de Pillet et a été complété par une thèse (2000). Cette technique a servi de point de départ à notre travail et nous reprendrons un certain nombre de résultats et en particulier la mise en évidence d’un vocabulaire spécifique aux phrases décrivant une interaction génétique ou moléculaire ainsi que le critère de la présence simultanée de deux noms de gènes dans une même phrase.

La seconde technique utilisée, basée sur la linguistique informatique a été mise en œuvre par l’INRIA Rhône Alpes et la Compagnie Xerox. Elle a donné lieu à une thèse (Proux, 2001)

Ces deux techniques d’extraction d’information ont été développées indépendamment. Cependant elles sont complémentaires au sens où la seconde pourrait s’enchaîner à la première.
2.La représentation des connaissances sur les interactions génétiques et moléculaires

Elle vise à la construction de modèles informatiques aptes à représenter la réalité biologique des interactions génétiques et moléculaires. Elle est mise en œuvre grâce à des techniques de bases de connaissances par objet. Cet axe de recherche a été mené par l’INRIA Rhône-Alpes en collaboration avec la Compagnie Xerox. Pour plus de précisions, je renvoie le lecteur à la thèse de Denys Proux (2001).
3.Analyse, comparaison et simulation de fonctionnement des réseaux régulateurs

La capitalisation des connaissances sur les interactions génétiques permet d’envisager une compréhension fine de la façon dont les gènes coopèrent à la réalisation d’une même fonction. Il est en effet possible de construire des modèles mathématiques de certain réseau de gènes en interactions. Ces modèles permettent de simuler le fonctionnement de ces réseaux dans leur dynamique. Il est par exemple possible de prédire l’existence de cycles limites ou d’états stationnaires. De tels modèles mathématiques sont généralement très simplificateurs. Ainsi dans ces modèles, un gène est soit exprimé, soit non exprimé à un instant donné alors que dans la réalité les gènes peuvent avoir des effets différents selon leurs degré d’expression. De même, dans ces modèles, les interactions ne font intervenir que deux gènes alors que dans la réalité il peut arriver que trois molécules, voir d’avantage, interagissent physiquement. Pour finir, ces modèles considèrent les groupes de gènes étudiés comme isolés de toute influence extérieure. Cependant de tels modèles, malgré leur simplicité, permettent par exemple de décrire le fonctionnement complexe d’une dizaine de gènes impliqués dans la formation des fleurs chez la plante Arabidopsis thaliana (Mendoza, 1999).

D’un organisme à l’autre, la comparaison des réseaux de gènes en interaction permet de donner des informations sur l’évolution fonctionnelle des gènes. C’est un des buts que se donne le consortium avec notamment la réalisation de la base HOFLYPROT 24 qui est une base de données des gènes homologues.

B.Choix méthodologique initié par Pillet

1.Choix de la base de données Flybase

Pour tester les méthodes d’extraction d’information, Pillet a choisi d’utiliser la base de données Flybase. Voyons les raisons de son choix.
a.Présentation de la base de données Flybase

Flybase est une base de données spécialisée sur la drosophile. Elle répertorie entre autres des références bibliographiques. Pour chaque référence bibliographique, le texte intégral de la publication est lu par un annotateur de Flybase. Les informations, qui y sont contenues, sont relatées et classées dans des catégories pré établies. Cette structure permet d’avoir accès à l’information de différentes manières et pas uniquement par référence bibliographique. Un accès par gène permet notamment de connaître la synthèse de tout ce qui a été publié sur un gène donné. Un champ a particulièrement reçu l’attention de Pillet, il s’agit du champ Phenotypic information. Les informations sur les interactions génétiques ou moléculaires sont fréquentes dans ce champ (Quoniam, 2000). Ce champ se présente comme un résumé de quelques lignes. Les informations se présentent donc sous une forme semblable à celles qui sont issues de Medline. Cependant, l’utilisation de ce champ présente de nombreux avantages comme nous allons le voir dans la section suivante.
b.Avantages de la base de données Flybase

La base de données Flybase fait autorité et est très complète en ce qui concerne les interactions génétiques ou moléculaires chez la drosophile. On peut donc s’attendre à y trouver l’essentiel des informations.

Dans les textes issus de Flybase, l’expression de l’information est beaucoup plus compacte et homogène. En effet, les rédacteurs des textes écrivent des petits résumés de quelques lignes sur les articles qu’ils ont lus. A l’opposé, les résumés issus de Medline font environ une demi-page. La concision de Flybase est très avantageuse pour mettre en œuvre les techniques d’extraction d’informations : plus petite est la proportion de texte non pertinent, moins on a de chance de considérer à tort une partie du texte comme pertinente.

Le fait que les textes issus de Flybase soient écrits par quelques personnes seulement contre plusieurs centaines d’auteurs différents pour les textes issus de Medline, permet de garantir une certaine homogénéité dans l’expression. Ceci est très précieux pour déceler par des méthodes statistiques des motifs spécifiques d’expression d’interactions génétiques ou moléculaires.

Par ailleurs, certaines caractéristiques de Flybase permettent d’éviter des erreurs d’analyse qui demeurent possibles dans les textes issus de Medline. Par exemple, sur Medline il peut y avoir des informations sur des gènes d’autres espèces et ce, d’autant plus que les noms de gènes sont parfois les mêmes d’une espèce à l’autre. Ceci est évité dans Flybase puisqu’elle se consacre presque exclusivement à la drosophile. Par ailleurs, l’identification des gènes dans les textes issus de Medline pose des difficultés spécifiques alors que dans Flybase les annotateurs s’imposent une terminologie stricte et parfaitement décrite dans Flybase elle-même. C’est un point important, et nous reviendrons sur les difficultés de l’identification des gènes dans les textes issue de Medline à la section Partie 2 .
2.Choix d’une méthode d’analyse basée sur la présence conjointe de noms de gènes et d’un vocabulaire spécifique dans une même phrase

La méthode qui a été adoptée est très intuitive, car elle est basée sur un constat simple et pragmatique sur les textes à analyser : les phrases qui décrivent une interaction génétique ou moléculaire se caractérisent par un vocabulaire spécifique et la présence de plusieurs occurrences de gènes.

Voyons-le sur l’exemple suivant :

Exemple 2 Phrase extraite de Flybase qui décrit une interaction

Il est dit dans cette phrase qu’un certain type d’analyse (l’analyse par double mutant) permet d’établir que le gène sdt agit en aval du gène crb et est activé par celui-ci.

Double mutant analysis suggests that sdt acts downstream of and is activated by crb.

Nous voyons par cet exemple que l’analyse à faire sur la phrase pour en comprendre le sens est assez poussée. Elle nécessite des connaissances approfondies du domaine. Il est implicitement question d’une voie de régulation génétique à laquelle les deux gènes participent. Des informations sont données sur la place et le rôle de chacun des deux gènes :

  • Le sens du signal est précisé : il s’agit d’un signal de crb vers sdt.

  • Le signe du signal est précisé : l’expression de sdt a une action positive sur l’expression de crb.

Une analyse à base d’intelligence artificielle serait donc difficile à mettre en œuvre. En revanche, nous remarquons que le simple fait de repérer des noms de gènes et des syntagmes tel que act downstream ou is activated by serait suffisante pour extraire l’information dont nous avons besoin. L’exemple suivant l’illustre.

Exemple 3 Traits caractéristiques servant à l’analyse

La présence simultanée dans la même phrase de deux noms de gènes et d’expressions aussi spécifiques que act downstream of et is activated by permet de conclure assez raisonnablement qu’une interaction est décrite et qu’elle met en jeu les deux gènes cités.

Double mutant analysis suggests that sdt acts downstream of and is activated by crb.

L’analyse des textes va consister à repérer à la fois un vocabulaire spécifique et des noms de gènes. Une interaction sera détectée quand une même phrase utilisera un vocabulaire spécifique et comptera au moins deux occurrences de noms de gènes, qui formeront alors les partenaires de l’interaction. Nous symboliserons ce principe par l’Équation 1.

Équation 1 Le principe de l’analyse

Une interaction est décrite en faisant référence aux partenaires de celle-ci et par l’utilisation d’un vocabulaire spécifique, et vice-versa.

Interaction = Partenaires + vocabulaire spécifique

Voyons maintenant la méthode plus en détail, et notamment la méthode de détection du vocabulaire spécifique.

C.La méthode des IVI


Comme cela est illustré par l’équation 45, pour mener à bien notre analyse, il faut être capable de dire pour une phrase donnée et au vu de son vocabulaire, si elle est susceptible ou non de décrire une interaction. Voyons tout d’abord comment nous proposons d’isoler un vocabulaire spécifique, puis comment analyser globalement le vocabulaire d’une phrase pour décider de chances de la phrase de décrire une interaction.
1.Identifier le vocabulaire spécifique de l’interaction

Nous avons choisi d’aborder le sens des textes par l’analyse de leur seul vocabulaire. C’est à dire que nous ne voulons pas prendre en compte l’ordre des mots, ni même la présence simultanée de plusieurs mots. Ainsi, nous pensons que certains mots possèdent à eux seuls, en dehors de tout contexte ou de toute combinaison avec d’autres mots, un pouvoir de discriminer entre les phrases qui décrivent une interaction et celles qui n’en décrivent pas.

Downstream en est un bon exemple puisque l’on imagine mal que ce mot puisse servir à autre chose qu’à caractériser le place relative d’un gène par rapport à un autre dans une voie de signalisation. Dés lors, toute phrase qui utilise ce terme a de grande chance de décrire une interaction. Il se trouve qu’effectivement, dans le corpus étudié par Pillet, toutes les phrases qui utilisent downstream décrivent bien une interaction. Le Tableau 1 donne les phrases qui utilisent le terme downstream.

Tableau 1 Notion de terme spécifique

Le tableau suivant donne toutes les phrases de Flybase qui utilisent le terme downstream. Toutes décrivent une interaction. Le terme est donc très spécifique.


Homozygous females and females of the genotype Df(1)HC244,Sxl[M1]/ovo are sterile with ovaries devoid of germ cells: ovo must act downstream of Sxl or in a different pathway

Females of the genotype Df(1)HC244,Sxl[M1]/fl(1)302 are sterile: fl(1)302 acts downstream of Sxl or in a different pathway

phl acts downstream of tor

csw functions downstream of tor

Jra is required downstream of the sev signalling pathway for development in the eye

Sor1 acts downstream of phl in the DER pathway

Genetic analysis suggests that pnt is a downstream effector of Ras85D

Kr acts downstream of ct in the Malpighian tubule regulatory pathway

srp acts downstream of hkb to promote morphogenesis and differentiation of anterior and posterior midgut

srp acts as a homeotic gene downstream of the terminal gap gene hkb to promote morphogenesis and differentiation of anterior and posterior midgut

Reduction in intensity of twi expression at gastrulation correlates well with degree of dorsalization of embryos, suggesting effect of dl mediated through its downstream target genes

The exd gene product acts with the selector homeodomain proteins, including Ubx, as a DNA binding transcription factor, thereby altering their regulation of downstream target genes

Double mutant analysis suggests that sdt acts downstream of and is activated by crb

Ems is a downstream gene that is transcriptionally regulated by Abd-B gene products

In-vivo ac is a direct downstream target of h regulation
Le terme act est lui aussi assez spécifique bien que les phrases qui utilisent ce terme ne décrivent pas toutes une interaction : 10 phrases sur un total de 60 ne décrivent pas d’interaction. Les proportions sont encore un peu moins favorables pour le terme activated puisque 14 phrases sur un total de 64 ne décrivent pas d’interaction.

Un tableau permettant de classer entre eux les termes associés à l’énoncé d’une interaction à été établi. Le Tableau 2 en donne un extrait. Les calculs ont été faits, non pas sur les termes eux-même, mais sur les lemmes associés. La lemmatisation consiste à ramener les formes fléchies, à savoir les formes conjuguées et les pluriels, à des formes standardisées, à savoir l’infinitif ou le singulier.

Tableau 2 Vocabulaire spécifique d’une interaction

Les lemmes les plus spécifiques d’une interaction sont listés ici. La colonne fréquence donne le nombre de phrase qui utilisent au moins une fois le lemme. La colonne portion donne le nombre de phrase qui utilisent le terme et décrivent une interaction. Dans la colonne proportion on trouve le rapport entre les deux chiffres précédents.

Lemme

Fréquence

Portion

Proportion

synergistic

9

9

100%

positive

9

9

100%

downstream

15

15

100%

cardinal

6

6

100%

prefer

5

5

100%

autoregulate

11

11

100%

amnioserosa

7

7

100%

modulate

12

12

100%

epistasic

5

5

100%

derepress

7

7

100%

initiate

12

11

92%

class

30

27

90%

negative

19

17

89%

exert

9

8

89%

interact

149

131

88%

alter

24

21

88%

multiple

8

7

88%

ontogenetic

8

7

88%

sequence-motif

7

6

86%

pc-group

7

6

86%

zygote

44

37

84%

downregulate

6

5

83%

pre-mrna

6

5

83%

supply

6

5

83%

r7

6

5

83%

act

60

50

83%

trans-act

6

5

83%

transductor

6

5

83%

On voit apparaître le lemme downstream en haut du tableau et le lemme act en bas du tableau. En revanche, le dernier lemme de l’exemple Activated n’apparaît pas dans l’extrait présenté ici.

La proportion des textes qui décrivent une interaction parmi ceux qui utilisent un terme donné paraît être un bon indicateur de la spécificité du lemme. On nommera cette quantité spécificité. La définition en est donnée 48.

Définition 1 Spécificité d’un lemme

Nlemme est le nombre de phrases qui utilisent le lemme, et nlemme est le nombre de phrases décrivant une interaction qui utilisent le lemme.


2.Sélectionner les textes qui décrivent une interaction

L’idée la plus simple consiste à sélectionner un certain nombre de termes parmi les plus spécifiques et à exiger pour retenir une phrase que l’un au moins de ces termes soit présent. Cette technique ne prend malheureusement pas en compte le fait éventuel que plusieurs termes spécifiques peuvent être présents et elle s’est révélée avoir de faibles performances. Ainsi, la présence d’un terme, est à lui seul un indice insuffisant pour établir un diagnostic sur une phrase. Des méthodes, exigeant la présence simultanée de plusieurs termes particuliers, ont été testées par Pillet sous l’appellation méthode des requêtes bi-termes ou pluri-termes. Elles ont donné de moins bons résultats en terme de performances que la méthode dite des IVI qui va être détaillée ci-après.

Pour prendre en compte le concours que peut apporter chaque terme au diagnostic que nous cherchons à établir, nous pouvons imaginer faire la moyenne des spécificités pour chaque terme présent dans la phrase à analyser. On obtient alors pour la phrase un indice global que Pillet a nommé IVI pour Index de Vraisemblance d’Interaction. L’IVI est donc calculé selon la formule 48.

Définition 2 IVI d’une phrase

Nphrase est le nombre d’occurrences de termes spécifiques que compte la phrase.



Les phrases sont ensuite comparées entre elles et les premières (par ordre l’IVI) sont sélectionnées. Autrement dit, on se donne un seuil et on sélectionne les phrases qui ont un IVI supérieur à ce seuil. Le choix de ce seuil est arbitraire. Cependant il est clair que les dernières sélectionnées, ayant un IVI moins favorable, ont plus de chance d’être sélectionnées à tort. Ainsi, plus on sélectionne de phrases, plus mauvaise est la qualité de la sélection.

Le principe de l’extraction d’information peut alors se résumer par l’équation 48 où s est un seuil fixé au départ.

Équation 2 Principe de l’analyse par utilisation des IVI

Une interaction est décrite quand les partenaires sont cités et que l’IVI est supérieur à un certain seuil

Interaction = partenaires + IVI > s
3.Performance de la méthode des IVI

La méthode mise en œuvre par Pillet permet effectivement d’enrichir le corpus en phrases qui décrivent une interaction. En effet, avant application du critère de l’IVI, le taux de phrases qui décrivent une interaction est de 55%. Il passe à 81% après application du critère de l’IVI –le seuil choisi étant zéro. Cependant, cet enrichissement se fait moyennant une perte d’informations : 13 % des phrases qui décrivent une interaction sont écartées par erreur. Ceci est illustré par la Figure 1.

Figure 1 Résultat de la méthode des IVI

Le grand carré représente l’ensemble des phrases avant la sélection. Le petit rectangle hachuré représente l’ensemble des phrases après la sélection. La zones grisée représente les phrases qui décrivent une interaction.


D.Les variantes de la méthode des IVI


Pillet a proposé plusieurs formules pour calculer l’IVI. Nous avons fait le choix d’une méthode parmi plusieurs et nous avons aussi fait quelques simplifications par rapport à ce qui a été proposé initialement. Nous allons ici justifier ces choix.
1.Variante dans le calcul de la spécificité

La définition de la spécificité utilisée par Pillet est différente de celle que nous proposons. Nous allons montrer que la définition que nous proposons est équivalente après une simplification que nous justifierons.

Nous avons défini la spécificité à la section C.1 et notamment par la Définition 1. Pillet utilise la définition 49.

Définition 3 Définition de la spécificité utilisée par Pillet

Nterme désigne le nombre de phrases utilisant le terme ; nterme désigne le nombre de phrases utilisant le terme qui décrivent une interaction ; n'terme désigne le nombre de phrases utilisant le terme ne décrivant pas d’interaction.



Pillet a classé les phrases en trois catégories : les phrases qui décrivent une interaction, celles qui n’en décrivent pas et enfin celles pour lesquelles la situation n’est pas suffisamment claire pour pouvoir trancher. Nous avons décidé de ne faire que deux catégories en plaçant les phrases de la catégorie des indécises dans la catégorie des non.

Le principal intérêt de cette modification consiste à faciliter la comparaison de notre travail avec d’autres travaux. En effet, dans la plupart des travaux sur l’extraction d’information, on ne distingue que deux catégories de texte –les bons et les mauvais –et non trois catégories.

D’autre part, cette modification permet de substituer la Définition 3 par la Définition 1 qui est à notre sens plus simple. En effet, ces deux formules sont équivalentes comme nous allons le montrer dans ce qui suit.

La présence de deux catégories seulement permet d’écrire N = n + n'. D’où, après calcul S' = 2 S - 1S' désigne la spécificité définie par Pillet, et S la spécificité que nous proposons. On en déduit IVI' = 2 IVI - 1IVI' désigne l’index de vraisemblance d’interaction calculé grâce aux spécificité S'. Les deux versions de l’IVI sont identiques à la composition par une fonction affine près. Ainsi, quand IVI' prend ses valeurs entre -1 et 1, IVI varie entre 0 et 1. Imposer une condition du type IVI > s revient exactement à imposer une condition du type IVI' > s's' est un seuil choisi en fonction du seuil s. Nous pouvons donc dire que les deux statistiques IVI et IVI' sont équivalentes. Nous utiliserons la Définition 3 dans les calculs de l’IVI car elle a l’avantage de conduire à une quantité qui change de signe, ce qui est plus lisible dans les graphiques.
2.Calcul de l’IVI par la somme des spécificités

Une variante pour calculer l’IVI consiste à faire la somme à la place de la moyenne des spécificités, comme explicité 50.

Définition 4 Une variante pour la définition de l’IVI



Cette formule a donné des résultats moins bons, comme illustré dans le Tableau 3, où l’on voit qu’à précision égale, la méthode de la somme ne permet pas un aussi bon rappel.

Tableau 3 Prise en compte de la spécificité de chaque terme : somme ou moyenne

Le tableau donne la performance de la méthode d’extraction d’information. La performance est évaluée en terme de précision et de rappel. Deux méthodes existent pour prendre en compte la spécificité de chaque terme du texte pour obtenir chiffre global pour le texte considéré. La première consiste à faire la moyenne des spécificités, la seconde consiste à faire la somme.

Méthode

Précision

Rappel

Moyenne

81%

87%

Somme

81%

62%

Par ailleurs, la méthode de la somme a l’inconvénient de fournir un IVI qui n’est pas borné. En effet, la spécificité est comprise entre 0 et 1 ; quand on fait la moyenne, la quantité reste comprise entre ces deux bornes. En revanche si l’on fait la somme, on peut avoir des nombres beaucoup plus grands. Cela trahit le fait que l’IVI calculé par la méthode de la somme est une statistique, qui n’est pas indépendante de la taille du texte. En effet, si le texte est long, il comptera en moyenne plus de termes spécifiques que si le texte est court. Dans ce cas, l’IVI risque d’être plus grand. Cette non-indépendance de l’IVI par rapport à la taille du texte n’est pas pertinente car il n’y a pas lieu de penser que les grandes phrases ont plus de chance de décrire une interaction. Nous pensons que c’est la raison pour laquelle l’IVI calculé par la méthode de la somme donne de moins bons résultats.
3.Calcul de l’IVI par l’analyse factorielle

Une analyse factorielle des correspondances a été proposée par Pillet pour représenter l’ensemble des termes placés dans un espace à trois dimensions, où chaque coordonnée représente le nombre de phrases qui ont été jugées comme décrivant une interaction, n’en décrivant pas, ou n’en décrivant pas clairement. Le facteur principal donne alors la spécificité du terme. L’IVI est ensuite calculé selon la formule de la somme.

Cette méthode a donné des résultats très proches de celle que nous avons adoptée et décrite précédemment. Le Tableau 4 permet une comparaison des performances :

Tableau 4 Calcul de la spécificité : proportion ou analyse factorielle

Le tableau donne la performance de la méthode d’extraction d’information selon la méthode de calcul de la spécificité utilisé. Les deux méthodes d’extraction d’information donnent des résultats comparables.

Méthode

Précision

Rappel

Proportion

81%

87%

Analyse factorielle

84%

85%

On constate que le calcul par analyse factorielle donne de meilleurs résultats en terme de précision mais de moins bons en terme de rappel. Nous pouvons donc dire que les méthodes se valent et nous avons choisi la méthode la plus intuitive de calcul de la spécificité : la proportion de phrases qui traitent d’interaction.
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