Les generiques





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LES GENERIQUES



Introduction
Ce dossier a pour but de permettre à un médecin qui se voit reprocher une prescription insuffisante de médicaments générique en regard des objectifs de la CPAM de justifier sa prescription à l’aide des trois points essentiels suivants :
- le médicament générique n’est pas identique au princeps,
- le médicament générique n’est pas économique,
-le médicament générique n’est pas aussi sûr que le princeps et le médecin n’est plus maître de sa prescription alors qu’il en est responsable.


12 ans après l’introduction des génériques en France il est nécessaire de préciser un certain nombre de points concernant :


  • leur définition,




  • le bénéfice qu’ils peuvent apporter au patient,




  • leur intérêt au plan économique,




  • leur intérêt pour le médecin prescripteur qui doit préserver sa liberté de prescription sans oublier son objectif principal : l’intérêt de son patient.




  • des propositions



  1. Définitions


La définition du médicament générique a évolué avec le temps.



    1. l’ordonnance du 24 avril 1996


Initialement, elle a été posée par l’ordonnance du 24 avril 1996 relative à la maîtrise médicalisée des dépenses de soins : on entend par médicament générique d’une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont la bio équivalence avec l’autre spécialité a été démontrée par des études appropriées de bio disponibilité.

Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique.


1.2 La loi du 23 décembre 1998
La définition est complétée :

La spécialité de référence et les spécialités qui en sont le générique constituent un groupe générique.
Lors de cette loi de financement de la Sécurité Sociale, le médicament générique apparaît pour la première fois sous la définition suivante : « la spécialiste générique d’une spécialité de référence est définie comme celle qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs. La même forme pharmaceutique et dont la bio équivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées ».
Ce qui conduit à la fabrication de deux types de génériques :
- Le « générique copie » (même molécule, même quantité de principe actif, même forme galénique, même excipient, et souvent, même fabricant).

- Le « générique essentiellement similaire » ( l’excipient change mais pas le principe actif ni la forme galénique qui doit être bio équivalente à l’original).


1.3 La loi de réforme de l’assurance maladie du 13 août 2004
Cette loi élargit le médicament générique en instituant un code communautaire relatif aux médicaments, et élargit la notion de principe actif.

Elle dispose en effet que les différents sels, esthers, éthers isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont considérés comme un même principe actif.

Apparaît alors le « générique assimilable » : la forme galénique change, la forme chimique du principe actif change aussi.
=> Finalement un médicament générique peut ne pas être strictement identique sur le plan moléculaire au médicament de référence.
Les excipients utilisés peuvent être différents dès lors que la bio disponibilité du médicament n’est pas remise en cause. Ceux à effet notoire peuvent être présents dans les génériques et dans ce cas, mentionnés aux patients et aux prescripteurs.
Dans la réalité, on doit accepter une marge de variabilité par rapport au princeps de – 20 à + 25% de produit actif, ce qui représente une variation de moins 1/5 à plus ¼ de produit actif par rapport au princeps.

Cet intervalle peut être réduit pour raison de sécurité lorsque le principe actif présente une marge thérapeutique étroite ou qu’il est de maniement thérapeutique complexe.

Lors d’une rotation de marque de générique, la variation peut, potentiellement atteindre les - 45 à + 45%.
Cette dérégulation voulue par le législateur a augmenté la pénétration des médicaments génériques pour atteindre un taux de 82% en 2007. Conséquence : les effets indésirables et les variations d’efficacité apparaissent de plus en plus fréquemment. Nous verrons plus tard les mesures possibles pour remédier à cette dérive.
Pour permettre le développement des médicaments génériques en France la loi (11 juin 1999) a donné aux pharmaciens un droit de substitution : si le médecin n’a pas porté sur l’ordonnance la mention « NON SUBSTITUABLE » le pharmacien a légalement le droit de délivrer un générique. Si le patient refuse, le pharmacien n’est pas tenu de lui proposer la procédure du tiers payant.
Quand le volume de vente d’un générique est insuffisant, le princeps correspondant est soumis à la procédure du tarif forfaitaire de responsabilité -T.R.F.- : le médicament est remboursé non pas sur la base de son prix public mais sur celle de son générique de prix inférieur. C’est le patient qui paye la différence.
Enfin, pour aller plus loin, la CPAM incite les pharmaciens dans une circulaire intitulée « trucs et astuces pour mieux substituer » à « avoir des relations privilégiées avec le visiteur du laboratoire pour avoir l’information en avant première sur l’arrivée des nouveaux génériques (et ainsi)  ne pas avoir de stock de princeps à écouler prioritairement. » (18)

1.4 La loi du 26 février 2007
Portant sur diverses dispositions d’adaptation au droit communautaire, elle introduit la possibilité de créer des groupes génériques sans spécialité de référence.

1.5. Le cycle administratif de vie des médicaments
www.snapo.org (glissé(e)s).pdf


Lorsqu’un laboratoire découvre un médicament, il garde l’exclusivité de sa commercialisation jusqu’à l’expiration du brevet. Une copie du produit original peut alors être développée et commercialisée par un autre laboratoire.

Le brevet est déposé pour 20 ans par un laboratoire le jour de la découverte d’une nouvelle molécule qu’il pense pouvoir commercialiser. La durée réelle est alors très variable selon le nombre d’années d’études préliminaires et les délais administratifs d’obtention de l’AMM

La transposition dans le droit interne du droit communautaire dispense les demandeurs d’une AMM de produire certaines données ou études à condition que la bioéquivalence du générique avec le produit princeps soit démontrée (procédure allégée). Cette procédure ne sera pas utilisée au cours des huit premières années de commercialisation du princeps.
2. Le bénéfice pour les patients
2.1 L’efficacité en question. L’évolution de la définition légale du générique apporte la confirmation que l’on ne peut plus affirmer aujourd’hui que les génériques sont aussi efficaces que les médicaments princeps. En effet nous sommes passés de la copie stricte du médicament princeps à un médicament dont non seulement la présentation, mais aussi la quantité du principe actif et l’excipient sont variables.
2.2 Sur le plan pratique, les variations de taille, de couleur, de forme et de goût ont des conséquences directes. Certains comprimés génériques ne sont pas sécables alors que le princeps l’est. Un comprimé effervescent de marque se dissout très rapidement, ce qui n’est pas le cas du générique. Certains comprimés génériques dits « sécables » ne le sont pas en réalité. Ex : SPASFON LYOC / son générique)

Une autre problématique est l’existence d’un trop grand nombre de génériques par molécules (10 à 30) ce qui favorise la rotation des marques de génériques et les risques pour les patients, en particulier pour les personnes âgées car ses dernières reconnaissent leur médicament plutôt par leur forme et leur couleur que par leur nom. Ce qui augmente les risque de surdosage, d’effets indésirables ou de non prise de traitements pourtant nécessaires.
2.3 La preuve du doute sur l’efficacité des médicaments génériques en est l’instauration des médicaments à marge thérapeutique étroite ex : antiépileptiques, médicaments à visée cardio-vasculaires. (1) (27) (28) (29)

Pour ces derniers, la bioéquivalence du principe actif est accordée pour une variabilité de -10 à +15% seulement.
Les essais clinique de bio équivalence pour un générique assimilable se font sur une durée de 24 heures et à l’aide de 40 volontaires sains.
Les témoignages du corps médical sont peu nombreux car les médecins français sont réticents à remplir des fiches de pharmaco vigilance mais ils sont néanmoins éloquents.
Quelques exemples :
Article du docteur Biraben de la ligue française contre l’épilepsie (8)
Article du docteur Kahane directeur de l’unité d’épileptologie (9)
Rapport de la commission de pharmacovigilance du 30 juin 2006 (1):

de cette enquête on peut conclure qu’il existe une importante sous notification des effets indésirables liés aux médicaments génériques du fait de la méconnaissance par le médecin du médicament réellement délivré au malade.

L’information sur les génériques est insuffisamment disponible. Il n’y a pas de répertoire des médicaments génériques accessibles, hormis, sur le site internet de l’AFSSAPS (5).

Conséquences : le médecin ignore la composition des génériques, le médecin ignore l’existence d’un générique ou la sortie d’un nouveau générique. Enfin, il ne sais pas non plus quel générique le pharmacien va délivrer pour son patient.

Des effets indésirables dus au surdosage ou au sous dosage sont possibles lors de la substitution d’un princeps par un générique ou d’un générique par un autre générique. En particulier lorsque la marge thérapeutique du principe actif est étroite. On notera que le principe de bio équivalence est établi entre un générique et son princeps et non entre les différents génériques d’un même princeps (20) (21) (23).
Outre les effets indésirables, deux exemples récents montrent les risques liés à l’utilisation de médicaments génériques aujourd’hui.
Le 16 février 2008, on apprend que deux patients soignés pour épilepsie par un médicament de marque sont décédés peu de temps après avoir remplacé leur médicament habituel par un médicament générique.

La conclusion de l’enquête de l’AFSSAPS est qu’il vaut mieux se soigner avec un médicament princeps pour cette maladie particulière !
Le 25 mars 2010, l’Agence Européenne du Médicament -EMA- recommande par mesure de précaution le rappel de certains lots de médicaments contenant du CLOPIDOGREL. L’inspection à la quelle l’AFSSAPS a participé a montré plusieurs manquements aux bonnes pratiques de fabrication du médicaments sur son site de fabrication du médicament en Inde. L’ A.M.M. du médicament concerné est détenue par le laboratoire Acino Pharma Gmbh et exploité en France par les laboratoire Ratiopharm et Sandoz.
Trois études montrent que le médecin doit être vigilant par rapport à l’utilisation des génériques :
- La première portant sur le pourcentage de survie à un an de greffés rénaux sous NEORAL versus un de ses génériques : 88% versus 78% (32).
- Une étude canadienne récente sur un bisphosphonate générique à retrouvé une faible augmentation de la densité osseuse chez les patientes traitées par le générique, versus une augmentation significative de cette même densité sous princeps et un autre bisphosphonate non générique (15).
- En Suède une étude menée sur les effets secondaires de 15 molécules a mis en évidence qu’une augmentation de 1% du marché des génériques est associé à une augmentation de 24,74 % d’effets secondaires par an pour 7 molécules étudiées sur 15.
3. L’intérêt économique
En France c’est l’Etat (par le biais du CEPS – Comité Economique des Produits de Santé) qui fixe le prix de tous les médicaments remboursés (princeps et génériques).
Les prix
Normalement le prix fabricant du médicament générique (pas le prix public) doit être inférieur de 40 à 50% à celui du princeps.

Tous les génériques sont fabriqués en Chine, en Inde, au Pakistan ou dans les pays de l’Est (ex. le laboratoire Mylan fabrique le Gliclazide en Slovénie), ou en France mais souvent avec des matières premières venant de ces pays (ex. le paracétamol fabriqué à Lisieux mais dont le molécule provient d’Asie) (39) (47) (46).

Ceci pose problème : la matière première arrivée en grande quantité peut présenter des impuretés. Le contrôle qualité est effectué sur le produit fini et non sur la matière première.
Pour le prescripteur la politique des prix paraît aberrante : le princeps et le générique peuvent être au même prix (ex. DETENSIEL, BISOPROLOL, SPASFON LYOC ET PHLOROGLUCINOL respectivement à 2,13 euros la boite de 10), voire le princeps moins cher (en boîte de 90 quand le générique n’est disponible qu’en boîte de 30).

Dans le cas des statines c’est encore plus flagrant : la SINVASTATINE 40G est 30% plus cher que les princeps

4. L’intérêt pour le médecin prescripteur
Son premier objectif est de préserver l’intérêt du patient et de garder sa liberté de prescription (12).

Il est d’autre part responsable de l’ordonnance qu’il délivre à son patient.
Les études de bio disponibilité des médicaments dits génériques sont effectués dans des conditions inquiétantes pour un médecin .
Dans la pratique, contrairement à ce qu’affirme l’AFSSAPS (7) le médecin qui ignore ce qui sera réellement délivré par le pharmacien, ne peut pas savoir quand il prescrit un générique si celui-ci contiendra ou non un excipient à effet notoire. Il est cependant responsable de la prescription.

5. Les propositions
Favoriser les vraies copies et les génériques similaires et abandonner les médicaments assimilables.
Ramener la marge de variabilité à -10 / + 13. Cette mesure est mise en place par certains pays européens pour certains médicaments antiépileptiques ce qui prouve sa faisabilité.
Réduire le nombre de génériques par molécules permettrait lors de leur rotation de ne pas dépasser 23% de variation maximale.
Ne pas valider les génériques avec des excipients à effets notoires quand il en existe d’autres, de la même molécule, dépourvus de ces substances.

Contact presse : Docteur Serge LARCHER 06 08 31 83 05

Bibliographie



1. Compte-rendu de la commission nationale de pharmacovigilance du 16 mai 2006, section « génériques ». AFSSAPS, le 20/06/2006
2. Lettre du laboratoire ARROW (fabricant des génériques) du 13 mai 2008 (suite au signalement d’une hémorragie digestive, après prise du générique du MOPRAL fabriqué par ce laboratoire).
3. La molécule de FENTANYL est déclarée « à marge thérapeutique étroite » par l’AFSSAPS, en date du 10/12/2008. Documentation du laboratoire JANSSEN-CILAG, à propos du DUROGESIC.
4. VIDAL 2009 : « L’Autorisation de Mise sur le Marché » des spécialités génériques.
5. VIDAL 2009 : Liste de laboratoires fabricant des génériques distribués en France (établie à partir de la Liste des Groupes Génériques).
6. Notice du ZOLPIDEM, générique du somnifère STILNOX fabriqué par le laboratoire WINTHORP en France et en … Hongrie.
7. Dossier sur les génériques. Journal LE QUOTIDIEN DU MEDECIN n°8114, du 27/02/2007, avec interview du Professeur Patrick FALLET, professeur de droit et d’économie pharmaceutiques, à l’université Paris IX.
8. Article du Dr Biraben de la Ligue Française Contre l’Epilepsie. Revue NEUROLOGIE MG, de novembre 2008.
9. Article du Dr Kahane, Directeur de l’Unité d’Epileptologie, au Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble. Revue IMPACT MEDECIN, n°230, du 21/02/2008.
10. Le laboratoire français NEGMA (ndlr : qui ne fabrique pas de génériques) est racheté, le 16 mai 2007, par le laboratoire indien WOCKHARDT, spécialiste des médicaments génériques. Revue PANORAMA DU MEDECIN, n° 5061, du 28/05/2007.
11. « Génériques obligatoires » et « Génériques et princeps identiques morphologiquement ». LE PARISIEN, du 31/10/2009, et LE GENERALISTE du 06/11/2009.
12 . Revue LE SERMENT D’HIPPOCRATE n°43, avril 2009, sur le code de Déontologie Médicale.
13. « La prescription de génériques n’est plus obligatoire pour le médecin ». Revue LE QUOTIDIEN DU MEDECIN, n° 8659, du 18/11/2009 ;
14. « Des mesures pour réveiller la pharmacie française ». Journal LES ECHOS, du 27/10/2009.
15 Pr. Philippe Orcel, Profession rhumatologue, octobre 2008
16. Pr Heller, Le Médecin Spécialiste, n° 6 , octobre 2007.
17. Agence BELGA « lancement d’une nouvelle campagne d’informations sur les génériques ». 5 janvier 2006.
18. Circulaire de la CPAM du 8/10/2010 intitulée « Trucs et astuces pout mieux substituer »

Références en langue anglaise
19. JAMA, December 3, 2008 – vol 300 n° 21
20. SHRANK & al « The implications of Choice. Prescribing Generic or Preferred Pharmaceutical Imporves Medication Adhrence for Chronic Conditions » Arch Intern Med 2006 ; 166 : 332-337.
21. VAN WIJK & al. « Generic Substitution of Antihypertensive Drugs : Does It Affect Adherence ? ». Ann Pharmacother 2006 ; 40 : 15-20.
22. MONNET D L & al. « The More Antibacterial Trade Names, The More Consumption of Antibacterials : A European Study ». Clin Infect Dis 2005 ; 41 : 114-7.
23. HELLSTRÖM J. & RUDHOLM N. « Side effects of generic compétition ? » Eur J Health Econom 2004. 5 : 203-208.
24. SCHIODT F V & al. « Acetaminophen toxicity in an urban country hospital ». N Engl J Med 1997 ; 337 : 1112-7.
25. BRENNA T A & LEE T H. « Allergic to Generics ». Ann Intern Med 2004 ; 141 : 126-130 ;
26. WILDER BJ & al. « Effect of food on absorption of Dilantin Kpaseals ans Mylan extended penytoin sodium capsules ». Neurology 2001 ; 57 : 582 – 9.
27. MAKUS K.G. « Generic Substittion of Antiepileptic Drugs : Preliminary Observational Reports of Lamotrigine Switcing in Canada ». Epilepsia 2005 ; 46 : 279.
28. WILNER AN. « Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs : results of a Survey ». Epilepsy behav 2004 ; 5 : 995 – 998.
29. BURKHARDT R.T. & al. « Lower phenytoin sérum levels in persons switched from brand to generic phenytoin ». Neurology 2004 ; 63 : 1494 – 1496.
30. DHANARAJ & al. « Non-equivalence of bioavailability between generic and branded form of Sodium valporate ». Neurology India 2004 ; 52 : 398.
31. REIFFEL J. A. & KOWEY PR. « Generic antiarrhythmics Are not Therapeutically Equivalent for the Treatment of Tachyarrhythmias ». Amer J Cardiol 2000 ; 85 : 1151- 1153.
32. CATTANEO D. et al. « Generic cyclosporine formulations : more open qustions than answers ». Transplant International 2005 ; 18 : 371 – 378.
33. YU BP, CHONG YS, MAGUIRE GA. « Is generic fluoxetine effective ? ». J Affect Disord 2004 ; 81 : 185-6.
34. MOFSEN R. & BALTER J. « Case Reports of the Reemergence of Psychotic symptoms After Conversion from Brand-name Clopazine to a Generic Formulation ». Clin Therapeutics 2001 ; 23 : 1720 – 1731.
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36. NIV Y. « Comparison of Proton Pump Inhibitor – Based Triple Therapy with Losec and the Generic Drug, Omepradex, For Efficacy of Helicobacter pylori Eradication ». Dig Dis Sc 2005 ; 50 : 623 – 625.
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40. SOTO J & al. « Comparison of generic to branded pentavalent antimony for treatment of new world cutaneous leishmaniasis ». Am J Trop Med Hyg 2004 ; 71 : 577-581.
41. AMIT G & al. « Efficacy of subtituting innovator Propafenone for its generic formulation in patients with atrial fibrillation ». Am J Cardiol 2004 ; 93 : 1558-1560.
42. LAMBERT PA & al. « Pharmaceutical Quality of Ceftriaxone generic drug products compared with Rocephin ». J Chemotherapy 2003 ; 15 : 357-368.
43. HERMENTIN P & al. « Comparative analysis of the activity and content of different Streptokinase préparations ». Eur Heart J 2005 ; 26 : 933-940.
44. THAMASSIAN R., VAN DER ZEE PH. « De patient had toch gelijk ». Pharm Weekbl. 2005 ; 26 :27 : 877 ;
45. THOMAS K & al. « Three generations of Cyclopsorine A formulations : an in vitro comparison ». Drug Development and Industrial Pharmacy 2005 ; 31 : 357-366.
46. TROTTER L & al. « Are all acidovir cream formulations bioequivalent ? ». International journal of Pharmaceutics 2005 ; 304 : 63-71.
47. WEIR R E & al. « Variability in the content of indian generic Ciprofloxacin eye drops ». Br J Ophtalmol 2005 ; 89 : 1094-1096.


Deux médecins français ont constitué un dossier important sur les génériques :


  • le Docteur Eric Gibert, rhumatologue, dans le journal La Croix du 21 novembre 2008, et sur son blog,

  • le Docteur Julien Blain, Dossier personnel envoyé à la CPAM du Val d’Oise en avril 2010.

 


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