Anesthésie du grand vieillard P. Juvin, G. Plantefève





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INFLUENCE DU VIEILLISSEMENT
SUR LA PHARMACOCINÉTIQUE DES MÉDICAMENTS

Considérations générales


Les sujets âgés nécessitent des quantités d'anesthésiques moindres que les sujets jeunes [36]. Cette observation est en relation avec un effet de l'âge sur le comportement pharmacocinétique et pharmacodynamique des médicaments de l'anesthésie.
Distribution des médicaments

La composition de l'organisme se modifie avec l'âge et peut altérer la pharmacocinétique des médicaments. Chez le vieillard, la masse maigre et la quantité d'eau totale diminuent, et la masse grasse augmente [37]. Les agents très liposolubles (diazépam, midazolam, nitrazépam) ont donc un plus grand volume de distribution à l'équilibre, ce qui tend à prolonger leur effet, alors que le volume du compartiment central diminue [38]. Parallèlement, les concentrations de protéines plasmatiques varient avec l'âge (la concentration de l'albumine plasmatique diminue, alors que celle de l'alpha-1-glycoprotéine augmente [39]). Les fractions libres actives des médicaments liés à celles-ci varient donc. Ainsi, les besoins du vieillard en propofol (fixé à l'albumine) diminuent et ceux de la lidocaïne (liée à l'alpha-1-glycoprotéine) augmentent. Ces données doivent être toutefois tempérées par le fait que l'âge altère aussi les capacités de fixation des médicaments aux protéines.
Élimination des médicaments

Les fonctions hépatiques et rénales sont altérées chez le vieillard. Le débit sanguin hépatique diminue [40] et est responsable d'un allongement de la demi-vie d'élimination des médicaments à fort coefficient d'extraction hépatique comme l'étomidate [41]. Par ailleurs, les métabolismes de phase I sont altérés [42], alors que les métabolismes de phase II ne le sont pas [36]. Ainsi, la clairance intrinsèque du midazolam (qui subit une hydroxylation) diminue [38] alors que celle de dérivés conjugués (propofol, morphine, naloxone) ne varie pas avec l'âge. Curieusement l'âge n'altère pas les clairances du flunitrazépam [38] ou du fentanyl [43], qui pourtant sont le fait de métabolismes de phase I. En fait, des facteurs environnementaux (tabagisme ou médications chroniques) expliqueraient que les constatations cliniques ne soient pas toujours en accord avec les mécanismes pharmacocinétiques élémentaires pourtant décrits [34]. Les altérations de la fonction rénale observées avec le vieillissement expliquent en partie une prolongation des effets de la morphine [44] et du pancuronium [45].

Considérations pratiques


L'application des règles décrites plus haut ne rend compte qu'incomplètement du comportement des médicaments chez le vieillard. Le vieillissement et ses conséquences sur les comportements pharmacologiques des médicaments de l'anesthésie ne sont pas constants et identiques d'un sujet à l'autre [46]. En pratique, la titration prudente des médicaments et si possible le monitorage de leurs effets est donc souhaitable.
Thiopental

Le cerveau des vieillards n'est pas plus sensible au thiopental que celui des jeunes [47]. Pourtant la dose de thiopental nécessaire pour produire l'induction de l'anesthésie générale est réduite jusqu'à 75 % chez le vieillard [11] [34], et de façon d'autant plus importante que l'injection est lente [48]. Pour une même quantité de thiopental administrée, la baisse du volume du compartiment central tend à augmenter la concentration plasmatique chez le vieillard [47] [48] [49].
Propofol

Le débat semble être similaire pour le propofol. Les besoins en propofol sont réduits chez le vieillard. Moins de 0,9 mg · kg-1, administrés en deux minutes, suffisent pour induire l'anesthésie générale sans modification hémodynamique chez des sujets âgés [50]. Cette réduction des besoins n'est pas expliquée par une modification des propriétés pharmacodynamiques du propofol, c'est-à-dire par une sensibilité particulière des cerveaux des sujets âgés. Les diminutions des clairances et du volume du compartiment central conduiraient à des concentrations plasmatiques plus élevées, et donc à un effet plus prononcé, pour une même quantité administrée [51]. En fait, l'âge affecte surtout les temps précoces de la distribution : après deux heures de perfusion continue, les doses de propofol nécessaires pour maintenir une concentration-cible donnée sont identiques quel que soit l'âge. Parallèlement, comme la quantité initiale de propofol utilisée pour atteindre une concentration-cible donnée est plus basse chez le vieillard, le temps nécessaire pour voir diminuer la concentration-cible à l'arrêt de la perfusion est probablement plus longue chez le sujet jeune que chez le sujet âgé [34]. Ceci a trois conséquences sur l'utilisation du propofol chez le vieillard : a) une diminution de la vitesse d'administration à l'induction (plus de deux minutes) permet de diminuer les posologies (moins de 1 mg · kg-1) et de minorer les effets hémodynamiques [50] ; b) quand un système d'AIVOC est utilisé, les concentrations-cibles sont inchangées par rapport au sujet jeune ; c) les doses utilisées étant moindres, le sujet âgé se réveille probablement plus vite que le sujet jeune après une perfusion continue de propofol.
Étomidate

Compte tenu de la discrétion de ses effets hémodynamiques [52], l'étomidate est souvent utilisé pour l'induction de l'anesthésie générale chez le vieillard. Toutefois, les posologies doivent être diminuées. Comme avec le thiopental, une administration plus lente permet d'administrer des doses moins importantes et donc probablement de minimiser encore les variations hémodynamiques à l'induction [53].
Halogénés

L'altération de la fonction cardiaque et des modifications dans le rapport ventilation-perfusion observée chez le vieillard est susceptible d'influer sur la diffusion, la distribution et l'élimination des anesthésiques par inhalation [54]. La résultante de ces modifications induites par l'âge est souvent un allongement du délai d'action des halogénés. Parallèlement, l'augmentation relative de la masse grasse chez le vieillard explique le réveil plus rapide observé avec un halogéné peu soluble (le desflurane) qu'avec l'isoflurane ou même le propofol [55]. De plus, ces modifications pharmacocinétiques s'accompagnent aussi de modifications pharmacodynamiques : les concentrations alvéolaires minimales (CAM) des halogénés sont plus faibles chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. À 80 ans, la CAM de l'halothane est de 0,6 [56], 1,05 pour l'isoflurane à 64 ans [57], 5,2 pour le desflurane à 70 ans [58] et 1,4 pour le sévoflurane à 80 ans [59]. Les raisons de la diminution des CAM restent méconnues. Il a seulement été constaté que les diminutions des CAM avec l'âge s'accompagnaient d'une baisse quasi proportionnelle de la consommation d'oxygène par le cerveau, du nombre de neurones et du débit sanguin cérébral [36].
Curares

La sensibilité aux curares, définie par la dose unique de pachycurares nécessaire pour produire une baisse du twich de 95 %, n'est pas différente entre sujets âgés et vieillards [45] [60]. Toutefois, une diminution des posologies des pachycurares, en particulier en cas de réinjection, reste nécessaire chez le vieillard. L'effet du pancuronium est très prolongé. L'altération de la fonction rénale induite par la vieillesse explique que sa demi-vie d'élimination passe de 107 minutes à 44 ans à 204 minutes à 79 ans et que sa clairance soit réduite de 35 % [45]. D'une façon moins caricaturale, les besoins pour l'entretien de la curarisation sont aussi diminués avec le vécuronium, le rocuronium et le mivacurium, et la récupération plus lente [61] [62] [63]. La durée d'action de l'atracurium ne semble pas influencée par l'âge [64]. Le délai d'action de la succinylcholine et des pachycurares est allongé chez le vieillard [65]. Ainsi, 8 minutes ont été nécessaires pour obtenir une curarisation permettant l'intubation dans de bonnes conditions, après l'administration de 0,1 mg · kg-1 de vécuronium. Une réinjection avant ces huit minutes aurait exposé à un risque de surdosage et de curarisation très prolongée [34]. Compte tenu de la prolongation des effets des pachycurares, la prudence recommande donc de minorer les doses lors des réinjections, de monitorer la curarisation et d'utiliser largement les anticholinestérasiques. Les doses de néostigmine doivent aussi être majorées chez le vieillard. Après 0,08 mg · kg-1 de vécuronium, 0,31 mg · kg-1 de néostigmine étaient nécessaires pour décurariser des patients de 78 ans, alors que 0,19 mg · kg-1 avaient suffit à des patients de 32 ans [66].
Morphinomimétiques

Les posologies de morphinomimétiques doivent être réduites chez le sujet âgé. Chez le vieillard, la demi-vie d'élimination de la morphine est allongée et, pour une même quantité de morphine administrée, les concentrations plasmatiques mesurées sont augmentées [67]. De fait, l'intensité et la durée d'action de la morphine sont plus importantes chez les sujets âgés. Les concentrations de fentanyl et d'alfentanil nécessaires pour obtenir un même effet EEG sont plus faibles chez le sujet âgé que chez le sujet jeune sans que l'âge n'ait pourtant d'influence significative sur la pharmacocinétique de ces produits [68]. La situation est similaire pour le sufentanil [69]. Pour le rémifentanil, bien que le volume du compartiment central et la clairance diminuent, ce sont aussi surtout des modifications pharmacodynamiques (diminution de l'EC50 et du keo) qui rendent compte de la nécessité de diminuer les posologies chez le vieillard [70].
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